Twintig jaar nadat een plaag de bevolking flink heeft uitgedund, klampen overlevenden zich vast aan het leven in de hardvochtige quarantainegebieden. Buiten deze gebieden zwerven besmette en meedogenloze bandieten door het land. Joel hoeft zich iedere dag alleen om zichzelf te bekommeren. Totdat hij belast wordt met de begeleiding van tiener Ellie, die op zoek is naar de verzetsgroep de Fireflies. Ze worden tot het uiterste gedreven en ontdekken hun wil om te overleven.